8 دسامبر 2022 -توسط دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو -میکروگراف الکترونی اسکن یک لنفوسیت T انسان که سلول T نیز نامیده می شود-از سیستم ایمنی یک اهدا کننده سالم. اعتبار: NIAID
با استفاده از تکنیک‌های جدید یادگیری ماشینی، محققان دانشگاه کالیفرنیا سانفرانسیسکو (UCSF)، با همکاری تیمی در IBM Research، یک کتابخانه مولکولی مجازی از هزاران «جمله دستوری» برای سلول‌ها، بر اساس ترکیبی از «کلمات» که مهندسی را هدایت می‌کنند، سلول های ایمنی برای جستجو و کشتن خستگی ناپذیر سلول های سرطانی ایجاد کرده‌اند.
این کار که در 8 دسامبر 2022 به صورت آنلاین در Science منتشر شد، نشان دهنده تلاش اولین باری است که چنین رویکردهای محاسباتی پیچیده ای در زمینه ای به کار گرفته شده است که تا کنون عمدتاً از طریق سلول های موقتی و مهندسی با مولکول های موجود – به جای سنتز – پیشرفت کرده است.
این پیشرفت به دانشمندان اجازه می دهد تا پیش بینی کنند که کدام عناصر – طبیعی یا سنتز شده – را باید در یک سلول قرار دهند تا رفتارهای دقیق مورد نیاز برای پاسخ موثر به بیماری های پیچیده را نشان دهند.
دکتر وندل لیم، پروفسور برجسته فارماکولوژی سلولی و مولکولی، که مؤسسه طراحی سلولی UCSF را هدایت می کند و این مطالعه را رهبری می کند، گفت: «این یک تغییر حیاتی برای این رشته است. تنها با داشتن آن قدرت پیش‌بینی می‌توانیم به جایی برسیم که بتوانیم به سرعت درمان‌های سلولی جدیدی را طراحی کنیم که فعالیت‌های مورد نظر را انجام دهند.»
با کلمات مولکولی که جملات دستوری سلولی را می سازند آشنا شوید
بسیاری از موارد مهندسی سلول درمانی شامل انتخاب یا ایجاد گیرنده‌هایی است که وقتی به سلول اضافه می‌شوند، آن را قادر می‌سازد تا عملکرد جدیدی را انجام دهد. گیرنده ها مولکول هایی هستند که برای درک محیط بیرونی غشای سلول را پل می کنند و دستورالعمل هایی را در مورد چگونگی واکنش به شرایط محیطی در اختیار سلول قرار می دهند.
قرار دادن گیرنده مناسب در یک نوع سلول ایمنی به نام سلول T می تواند آن را برای شناسایی و از بین بردن سلول های سرطانی دوباره برنامه ریزی کند. این به اصطلاح گیرنده های آنتی ژن کایمریک (CARs) در برابر برخی از سرطان ها موثر بوده اند اما برخی دیگر نه.
لیم و نویسنده اصلی کایل دانیلز، دکترا، محققی در آزمایشگاه لیم، بر روی بخشی از گیرنده ای که در داخل سلول قرار دارد، شامل رشته هایی از اسیدهای آمینه، که به آنها نقوش گفته می شود، تمرکز کردند. هر موتیف به عنوان یک فرمان “کلمه” عمل می کند، و یک عمل را در داخل سلول هدایت می کند. اینکه چگونه این کلمات در کنار هم در یک «جمله» قرار می گیرند، تعیین می کند که سلول چه دستوراتی را اجرا خواهد کرد.
بسیاری از سلول‌های CAR-T امروزی با گیرنده‌هایی مهندسی شده‌اند که به آنها دستور می‌دهد سرطان را از بین ببرند، اما پس از مدت کوتاهی استراحت کنند، شبیه به گفتن: «سلول‌های سرکش را از بین ببرید و سپس نفس بکشید». در نتیجه، سرطان ها می توانند به رشد خود ادامه دهند.
تیم بر این باور بود که با ترکیب این «کلمات» به روشهای مختلف، می‌توانند گیرنده‌ای تولید کنند که سلول‌های CAR-T را قادر می‌سازد تا کار را بدون استراحت به پایان برسانند. آنها کتابخانه ای از نزدیک به 2400 جمله دستوری ترکیبی تصادفی ساختند و صدها مورد از آنها را در سلول های T آزمایش کردند تا ببینند چقدر در درمان سرطان خون موثر هستند.
گرامر دستورات سلولی چه چیزی را در مورد درمان بیماری آشکار می کند
سپس، دانیلز با زیست‌شناس محاسباتی Simone Bianco Ph.D.، مدیر تحقیقاتی در مرکز تحقیقات IBM Almaden در زمان مطالعه و اکنون مدیر زیست‌شناسی محاسباتی در آزمایشگاه‌های Altos، همکاری کرد. بیانکو و تیمش، محققین سارا کاپونی، دکترا، همچنین در IBM Almeden، و Shangying Wang، Ph.D.، که در آن زمان فوق دکترای IBM بود و اکنون در آزمایشگاه‌های Altos است، روشهای جدید یادگیری ماشینی را روی داده‌ها اعمال کردند. تولید جملات گیرنده کاملاً جدیدی که آنها پیش بینی کرده بودند مؤثرتر است.
دانیلز گفت: ما برخی از کلمات جمله را تغییر دادیم و به آن معنای جدیدی دادیم. ما به‌طور پیش‌بینی‌کننده سلول‌های T را طراحی کردیم که سرطان را بدون استراحت از بین می‌برند، زیرا جمله جدید به آنها می‌گوید: «آن سلول‌های تومور سرکش را از بین ببرید و به آن ادامه دهید».
جفت کردن یادگیری ماشین با مهندسی سلولی یک الگوی تحقیقاتی جدید هم افزایی ایجاد می کند.
بیانکو گفت: «کل قطعاً بزرگتر از مجموع اجزای آن است. این به ما امکان می‌دهد نه تنها تصویر واضح‌تری از نحوه طراحی سلول‌درمانی، بلکه برای درک بهتر قوانین زیربنای خود زندگی و چگونگی انجام کارهای موجودات زنده داشته باشیم.»
با توجه به موفقیت کار، کاپونی اضافه کرد: “ما این رویکرد را به مجموعه ای متنوع از داده های تجربی گسترش خواهیم داد و امیدواریم طراحی سلول T را دوباره تعریف کنیم.”
محققان بر این باورند که این رویکرد به سلول درمانی برای خودایمنی، پزشکی احیا کننده و سایر کاربردها منجر خواهد شد. دانیلز علاقه مند به طراحی سلول های بنیادی خود تجدید شونده برای رفع نیاز به خون اهدایی است.
او گفت که قدرت واقعی رویکرد محاسباتی فراتر از ساخت جملات دستوری و درک دستور زبان دستورات مولکولی است.
دانیلز گفت: “این کلید ساخت سلول درمانی است که دقیقاً همان کاری را که ما می خواهیم انجام می دهند.” “این رویکرد جهش از درک علم به مهندسی کاربرد واقعی آن را تسهیل می کند.”
